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L’action de Mafia III se situe en 1968 dans une Nouvelle-Orléans réinventée, pendant l’une des années les plus tumultueuses de l’histoire des Etats-Unis. Cette version de la Nouvelle-Orléans, en pleine effervescence, met en évidence les voitures, mais aussi la mode et la musique inspirées de cette époque. Durant cette période tourmentée, un nuage de corruption flotte dans l'air et la ville est devenue un refuge pour le crime organisé. La mafia italienne contrôle le jeu illégal, la drogue et la prostitution. Pendant ce temps, la police et les politiciens remplissent leurs poches grâce à ces agissements.
Mafia III suit l’histoire de Lincoln Clay, un vétéran du Vietnam privé de ses droits, de retour du combat, à la recherche d’un toit et d’une famille. Orphelin dès l’enfance, Lincoln concrétise finalement un semblant de ses rêves grâce à la mafia afro-américaine trouvant les frères et le père de substitution qu’il recherchait depuis longtemps. Mais, lorsque la nouvelle famille de Lincoln est trahie et abattue par la mafia italienne, il devient obsédé par un esprit de vengeance. Il mène alors une guerre brutale contre les italiens, perturbant l’équilibre du pouvoir dans le milieu minable de la Nouvelle-Orléans. Au cours de l’histoire, Lincoln fait alliance avec d’autres criminels, construit un empire et se constitue lui-même une nouvelle famille qui va transformer la ville.